水合氯醛是最安全的安眠药，尽管它的气味不好，但仍然多用它。严重的不良反应是刺激食管及胃出现恶心、呕吐。主要的不良反应为中枢神经系统受抑制，但也可出现兴奋、头痛及肝功能生化变化。
(1)急性中毒：
内服本品大量时，可以严重的胃肠刺激症及中枢神经系统的障碍。
1)水合氯醛对食管及胃粘膜有刺激作用，浓度过大且可发生腐蚀现象，引起出血性胃炎，故有恶心，呕吐、呕吐带血，上腹疼痛，并可有肠炎，发生腹泻和肠道出血。偶可发生食管狭窄。
2)呼吸道局部刺激症状，表现为喉炎及支气管炎。中毒剂量则可呼吸中枢受到抑制及呼吸肌松弛，出现呼吸变慢。呼吸困难，潮式呼吸发绀等。致死原因多为呼吸中枢衰竭和呼吸肌麻痹。
3)本品大剂量有抑制血管运动中枢和心脏功能的作用，故中毒时，可有明显的血管扩张，血压下降，体温降低，休克，晕厥及心率失常等。患有心脏病的患者，可致心脏骤停。
4)中毒病人可有瞳孔缩小、肌肉松弛、谵妄和反射消失等。
5)病程缓慢可因肝、肾损害而发生黄疸、肝肿大、肝功能损害、蛋白尿及血尿等。
(2)慢性中毒：
1)水合氯醛的慢性中毒可以发生各种皮疹(红斑状、荨麻疹状或紫癜样皮疹)：结膜炎、流泪、眼睑浮肿、畏光、视力障碍，偶有眼球转动障碍和角膜混浊。
2)有些病人可以发生头痛、兴奋、肌痛关节痛、中枢神经抑制、食欲丧失、呕吐腹泻、舌部疱疹、呼吸有恶臭、严重口渴、黄疸、膀胱痉挛等。
3)部分病人发生神经痛、轻瘫、震颤、癫痫样抽搐、心悸、呼吸困难、浮肿和蛋白尿、甲床发炎和脱皮。
4)有些因长期应用而引起习惯性或依赖性，如突然停用可以出现谵妄等。
5)应用本品而有耐受性的病人偶有因用量大而发生“耐受性突然消失”的死亡，可能是由于肝、肾受损使解毒和排泄能力丧失所致。