职业性致癌因素与职业肿瘤

　　一、职业性致癌因素的作用特征

　　在工作环境中长期接触致癌因素，经过较长的潜伏期而患某种特定肿瘤，称职业性肿瘤（occupational cancer）。能引起职业性中流的致病因素，称职业性致癌因素（occupational carcinogen）。职业性致癌因素可包括化学的、物理的、生物的，其中最常见的是化学性的。起作用特征可归纳如下：

　　（一）潜伏期

　　动物实验和对人类的研究证明，从首次接触职业性致癌因素到肿瘤的发生有一个明显的潜伏期。这是因为肿瘤的发生是从DNA一个碱基对发生突变的非正常细胞引发的，但是否发展为肿瘤，受细胞损伤的修复能力、肿瘤发生的内、外源促进因子及免疫系统的有效性等，另外肿瘤细胞繁殖到能够检出的体积（约109个）。一般潜伏期短者4～6年（如放射线致白血病），长者40年以上（如市面有发的间皮瘤）。

　　（二）阈值问题

　　对大多数毒物的毒性作用存在阈值问题，但对职业性肿瘤来说，是否存在阈值尚有争论。

　　（三）好发部位

　　职业性肿瘤往往有比较固定的好发部位或范围，多在致癌因素最常接触、作用最强烈的部位发生，皮肤、呼吸道是致癌因素较常见的接触部位和直接作用器官，所以许多的职业性肿瘤多发生在皮肤和呼吸道，如石棉、砷、Ni、Cr+6引起的肺癌，煤焦油、沥青、氯丁二烯所致的皮肤癌等。但是也有职业性肿瘤的发生部位与接触部位相居较远者，如职业性皮肤接触芳香胺，导致膀胱癌，可能与排泄途径有关。

　　（五）病理类型

　　职业性肿瘤往往由于致癌物不同各有比较固定的病理类型，如铬多致鳞癌，铀多致未分化小细胞癌。一般认为，接触强致癌物及高浓度接触所致肺癌多为未分化小细胞癌，反之则为腺癌。此特点对职业性肿瘤的鉴别诊断具有意义。

　　二、职业性致癌因素的识别与判

　　人们识别和判定职业性致癌因素的途径或方法有三种。

　　（一）临床观察

　　通过临床观察和分析，发现和探索肿瘤的病因线索，是识别和判定职业性致癌因素的重要方法。人类最早的职业性肿瘤的发现就是从临床观察得到线索的，1775年是英国外科大夫Pott从大量病例中揭示出阴囊癌与烟囱清扫工作之间的关系。此后的老年家具工与鼻咽癌、煤焦油与皮肤癌、生产品红染料的工人好发膀胱癌、接触放射性物质人员多发肺癌及白血病等均源于临床观察。

　　（二）实验研究

　　用可疑致癌物作动物诱癌试验或体外试验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判定是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而在实验肿瘤学上推断其致癌性。是寻找职业性致癌因素的重要途径之一，目前实验研究主要以动物实验和体外试验为主。

　　1．动物实验

　　目前已有标准化的动物诱癌试验研究程序，通过可靠的实验结果，可判断是否对被测动物具有致癌性。从而进一步研究分析动物实验结果与人类致癌是否有相关一致性。但值得注意的是，动物与人体的种类差别，实验条件、试验剂量与人体接触的生产环境、剂量迥异，因此对致癌物的反应可能不同。如DDT可诱发试验小动物的肿瘤，但迄今未见职业人群有与之相关的肿瘤的报告；反之，砷、苯已经流行病学证实对人致癌，但动物试验诱发肿瘤未见成功。

　　2．体外试验

　　根据肿瘤的发生是由于DNA的突变引起，选用短期体外试验可检测某些化学物质是否具有致突变性和诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。优点是省时、经济。常用的试验有：Ames试验可检测化学物诱导DNA基因突变；DNA修复试验可用来证明DNA暴露于一种化合物是发生的损伤；染色体结构畸变分析，可检测化学物对细胞染色体的损伤作用；姊妹染色单体互换（SCE）试验，可判定化学物对遗传物质的影响；哺乳细胞恶性转化试验，用于判定加入培养液中的化学物是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力。如果短期试验阳性，就应在动物实验和接触人群中进一步详细研究。当短期试验和动物实验均获得阳性结果，就可提供该物质为可疑致癌物的证据。

　　（三）流行病学调查

　　要确定职业性致癌物对人类的致癌性，流行病学研究可提供最有力的证据，因为研究对象是人。虽然病例报告和描述性流行病学研究对致癌性只能提供建议性的证据，但分析性流行病学研究可对致癌的因果关系得出结论，如果大量的队列研究或病例-对照研究产生阳性结果，可为识别和判定致癌物质提供有力证据。为了具体帮助确定流行病学研究中阳性结果是否表明因果关系，要遵循下列判定标准。

　　1．因果关系的强度

　　因果关系的强度是指接触组和对照组比较其相对危险的程度。相对危险度（RR）越高，说明死亡或发病概率越大，该种接触所致的因果关系越容易建立。例如，我国云南某锡矿井下矿工肺癌发病率达250.19/10万，为非井下工人的13.58倍，提示肺癌发生与井下作业有关。

　　此外，不要忽略在某一职业人群中通常属罕见的发病率极低的肿瘤出现高发现象。例如生产氯乙烯单体的工人发生肝血管肉瘤，接触石棉工人发生间皮瘤等，一旦发现病例，即提示与职业性致癌因素联系强度异常大，可为识别和判定致癌因素提供强有力证据。在实际调查中，要注意避免样本稀释问题，要以某工种工人，而不要以全工厂工人为基数进行统计分析，以免掩盖实际接触人群中的高发病率。

　　2．因果关系的一致性

　　这是指对某致癌因素引起的因果关系调查研究的广度，即在不同的接触情况下，如不同厂矿接触同一物质或因素的人群，对其所致肿瘤发生所得的结论是否一致。这些结论的一致性越强，对识别和判定该致癌物质的因果关系提供的证据越有力。如一项关于砷接触致癌问题的调查，在1948～1975年期间先后调查了13个厂和居民区，包括8个铜冶炼和三氧化二砷生产工厂，3个含砷农药厂，一个应用含砷农药现场和一批冶炼厂周围居民，调查中发现共同的因子是砷，并发现肺癌死亡率都明显上升，从而说明砷最有可能是引起肺癌的致癌物。

　　3．接触水平—反应关系  如果接触可疑致癌因素的剂量或水平越高，癌症的发病率也越高，提示存在接触水平-反应关系。例如上海市关于氯甲醚作业工人的肺癌调查，发现肺癌发病随接触年限增加而增加，支持了氯甲醚致肺癌病因的推断。

　　4．生物学合理性 

　　即该研究是建立在有根据的对于该种物质危害作用产生机制是已知的判断基础上，而非生物学谬误所致。例如：某铜冶炼厂工人近十年肺癌发病率明显高于当地居民，调查得知，除车间空气中砷浓度较高外，近十年来进厂工人文化水平也明显提高。在统计分析时，肺癌发病均与空气砷浓度及文化水平呈正相关。显然，结论的合理性应是砷致肺癌增加，而与文化水平增加无关。

　　5．时间依存性 

　　即在时间上，作为原因的“接触”必须在作为结果的“效应”之前。例如：某镍矿新开采时，从某地下铁矿调来一批老工人，仅在三年内其肺癌发病率显著增高。那么，这些工人的肺癌高发是镍矿开采所致还是铁矿开采是的因素所致？显然，根据时间依存性，这些工人肺癌高发与原铁矿开采时的因素有关。

　　流行病学研究的局限性 流行病学研究常因条件限制使其具有一定局限性，如失访率高，接触剂量难以确定，没有单一暴露所研究因素的人群而使选择研究组和对照组困难，潜伏期长需延长随访，缺乏敏感的流行病学研究方法等。上述局限性因素往往使因果关系判定的准确性产生疑问，甚至产生错误的结论，所以，需要临床观察和试验研究的结果佐证。

　　根据流行病学和动物试验的结果，可将职业致癌物分为三类：

　　（1）确认致癌物及生产过程 指在流行病学调查中已有明确的证据表明对人有致癌性的致癌物或生产过程。

　　（2）可疑致癌物 分两种情况，一种是动物实验证据充分，但流行病学资料有限。另一种是动物致癌试验阳性，特别是与人类血缘关系相近的灵长类动物中致癌试验阳性，对人致癌可能性很大，但缺少对人类致癌的流行病学证据。这也是目前流行病学研究的重点

　　（2）潜在致癌物 指在动物实验中已获得阳性结果，但在人群中尚物资料表明对人有致癌性。

　　三、常见的职业性肿瘤

　　（一）职业性呼吸道肿瘤

　　在职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占极高的比例。常见接触石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、各、镍、芥子气、异丙油、放射性物质等职业。

　　（二）职业性皮肤癌

　　 这是最早发现的职业肿瘤，约占人类皮肤癌的10%。职业性皮肤癌与致癌物的关系，往往是最直接、最明显，经常发生在暴露部位和接触局部。能引起皮肤癌的主要化学物由煤焦油、沥青、蒽、木馏油、页岩油、杂酚油、蜡、氯丁二烯、砷化物等。以煤焦油类物质所致接触工人的皮肤癌最多见。

　　（三）职业性膀胱癌

　　 此类肿瘤在职业性肿瘤中也占相当的地位。高危职业有：生产萘胺、联苯胺、和4-氨基联苯的化工行业。以萘胺、联苯胺、为原料的染料、橡胶添加剂、颜料等制造业，使用芳香胺衍生物作为添加剂的电缆、电线行业。

　　（四）其他

　　苯致白血病、氯乙烯致血管肉瘤等。

　　四、职业性肿瘤的预防原则

　　（一）加强对职业性致癌因素的控制和管理

　　（二）健全医学监护制度

　　（三）加强健康教育提高自我防护能力

　　（四）建立致癌危险性预测制度